El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer cambió más en los últimos tres años que en las dos décadas anteriores: una definición biológica de la enfermedad, biomarcadores en sangre, dos anticuerpos antiamiloide aprobados y el primer fármaco no antipsicótico para la agitación. Esta revisión resume lo que hoy guía la práctica clínica, sus límites y lo que sigue en investigación.

Puntos clave

• Desde 2024, el Alzheimer se define por su biología (amiloide y tau); la clínica define el estadio.
• Un biomarcador Núcleo 1 anormal (PET amiloide, LCR o p-tau217 plasmática de alta precisión) basta para el diagnóstico biológico. Solo deben solicitarse en personas con síntomas.
• Los fármacos entran desde el estadio 3: en DCL, solo antiamiloides en candidatos elegibles; inhibidores de colinesterasa desde la demencia leve; memantina desde la moderada.
• Lecanemab y donanemab reducen el deterioro en ~22–35% a 18 meses en Alzheimer temprano: beneficio estadísticamente significativo pero modesto, con riesgo de ARIA.
• Los síntomas neuropsiquiátricos se abordan primero buscando causas; los antipsicóticos aumentan la mortalidad.
• Las intervenciones no farmacológicas acompañan todas las etapas, pero no deben presentarse como modificadoras de la enfermedad.

1. De un diagnóstico clínico a uno biológico

Año	Marco	Definición
1984	NINCDS-ADRDA	Clínica: demencia «probable» o «posible»; certeza solo en la autopsia.
2011	NIA-AA	Clínica en tres fases (preclínica, DCL debido a Alzheimer, demencia); biomarcadores de apoyo.
2018	NIA-AA (investigación)	Biológica, sistema AT(N), con LCR y PET.
2024	Alzheimer’s Association	Biológica también en la clínica; incluye biomarcadores plasmáticos y los clasifica por función.

Biomarcadores según los criterios 2024

Categoría	Ejemplos	Uso
Núcleo 1 (temprano)	PET amiloide; LCR Aβ42/40, p-tau181/Aβ42, t-tau/Aβ42; p-tau217 plasmática de alta precisión	Diagnóstico
Núcleo 2 (tardío)	PET tau; MTBR-tau243; p-tau205	Estadificación y pronóstico
Inespecíficos	N: NfL, atrofia en RM, PET-FDG. I: GFAP	Daño e inflamación, no exclusivos de Alzheimer
Copatología	V: lesiones vasculares en RM. S: α-sinucleína por amplificación de semillas	Enfermedades concomitantes

La estadificación clínica va del estadio 0 (portadores asintomáticos de mutaciones determinantes, incluido el síndrome de Down) al estadio 6 (demencia grave). La estadificación biológica A–D se basa en la extensión de la PET tau.

El enfoque no es unánime. El International Working Group (2024) propone que las personas cognitivamente sanas con biomarcadores positivos se consideren «en riesgo» y no «con Alzheimer». En la práctica, ambas posturas coinciden en no solicitar biomarcadores en personas sin síntomas fuera de investigación.

Biomarcadores en sangre. A la fecha hay cuatro pruebas aprobadas por la FDA; la más reciente es Elecsys pTau217 (agosto de 2026), útil para confirmar o descartar patología amiloide. Están indicadas en personas con signos o síntomas cognitivos y siempre junto con la evaluación clínica.

2. Fisiopatología: de una lista de mecanismos a una secuencia

El β-amiloide actúa como iniciador, necesario pero no suficiente, y comienza a acumularse 15–20 años antes de los síntomas. La tau, que se propaga por redes conectadas desde el lóbulo temporal medial hacia la neocorteza, es la que mejor se correlaciona con la cognición y la atrofia. La pérdida sináptica es el correlato más cercano del deterioro.

Sobre esa secuencia actúan moduladores: la microglía y los astrocitos (TREM2, CD33; GFAP como marcador temprano), el genotipo APOE ε4 (depuración de amiloide, barrera hematoencefálica y mayor riesgo de ARIA; en 2024 se propuso la homocigosis como forma genética de Alzheimer), la disfunción de la barrera hematoencefálica y de la depuración perivascular, y la copatología (TDP-43, cuerpos de Lewy, lesiones vasculares), que es la regla después de los 75 años y explica parte de la heterogeneidad clínica y de la respuesta.

3. Tratamiento según el estadio

Estadio	Fármacos	No farmacológico
0–2	Ninguno aprobado; ensayos clínicos si corresponde	Hábitos, control vascular, sueño, seguimiento
3 (DCL)	Antiamiloide solo si es elegible. No inhibidores de colinesterasa ni memantina de rutina	Estimulación cognitiva, ejercicio, apoyo familiar
4 (demencia leve)	Inhibidor de colinesterasa; antiamiloide si es elegible	Estrategias psicosociales
5 (demencia moderada)	Inhibidor de colinesterasa + memantina	Adaptar actividades, manejo conductual, apoyo al cuidador
6 (demencia grave)	Individualizar; considerar retirar lo que no aporta	Confort, comunicación, seguridad, cuidado paliativo

4. Tratamiento sintomático: dónde actúa

Inhibidores de colinesterasa

Refuerzan la transmisión en las terminales de las proyecciones colinérgicas: del septum medial y banda diagonal (Ch1–Ch2) al hipocampo por el fórnix; del núcleo basal de Meynert (Ch4), que degenera temprano, a la corteza por una vía medial (haz del cíngulo: cíngulo, precúneo, red por defecto) y una vía lateral (cápsulas externa y extrema: ínsula, opérculo, redes de saliencia y atención); y del pedunculopontino (Ch5–Ch6) al tálamo.

Las lesiones vasculares de sustancia blanca interrumpen las vías medial y lateral; la escala CHIPS permite cuantificarlo y ayuda a entender el déficit colinérgico en la patología mixta.

• Beneficio sintomático modesto en cognición, actividades diarias e impresión clínica global, en demencia leve a grave (galantamina: leve a moderada).
• Sin beneficio consistente en DCL; la AAN no los recomienda de rutina en ese estadio.
• La rivastigmina inhibe también la butirilcolinesterasa; la modulación nicotínica de la galantamina no ha demostrado superioridad clínica.
• Efectos adversos: gastrointestinales, bradicardia, síncope, calambres, sueños vívidos.

Memantina

Antagonista NMDA acompetitivo, de baja afinidad y dependiente de voltaje: bloquea la activación tónica patológica, sobre todo extrasináptica, y preserva la señal fásica. No tiene un tracto propio; protege la transmisión en los circuitos glutamatérgicos más vulnerables, como la vía perforante y las fibras de asociación corticocortical. Indicada en demencia moderada a grave, sola o con un inhibidor de colinesterasa.

Ninguno de los dos grupos protege ni repara tractos: refuerzan la transmisión en conexiones que todavía funcionan.

5. Anticuerpos antiamiloide

	Lecanemab	Donanemab
Diana	Protofibrillas solubles de Aβ	Aβ piroglutamato de las placas
Ensayo pivotal	CLARITY AD	TRAILBLAZER-ALZ 2
Efecto a 18 meses	27% menos deterioro en CDR-SB (0,45 puntos)	22% menos en iADRS en la población total; 35% en tau baja o intermedia
Administración	IV; subcutáneo semanal aprobado por la FDA para mantenimiento (2025) y para inicio (julio de 2026)	IV mensual; se suspende al negativizarse el amiloide

Los porcentajes provienen de ensayos distintos y no son una comparación directa. En puntos absolutos, la diferencia es pequeña y existe debate sobre si alcanza la mínima diferencia clínicamente importante. Las proyecciones de beneficio a 5–10 años provienen de modelos y extensiones abiertas, no de comparaciones aleatorizadas.

Selección y seguridad

• Estadio: DCL o demencia leve por Alzheimer.
• Confirmación biológica: PET, LCR o pruebas plasmáticas aprobadas, según disponibilidad y guías locales.
• Genotipo APOE: los homocigotos ε4 tienen el mayor riesgo de ARIA.
• Resonancia basal con FLAIR y SWI/T2*. Criterios de exclusión de las recomendaciones de uso apropiado: más de 4 microhemorragias, cualquier siderosis superficial, hemorragia mayor de 10 mm, más de 2 infartos lacunares o un infarto territorial, hiperintensidades graves de sustancia blanca (Fazekas 3), angiopatía amiloide inflamatoria.
• Fármacos: los anticoagulantes excluyen el tratamiento; no debe administrarse trombólisis con tPA a quien recibe lecanemab.
• Vigilancia: la mayoría de los ARIA aparecen en los primeros meses; las resonancias de control se concentran al inicio, según ficha técnica.

ARIA puede simular un ictus. Ante un déficit focal, cefalea o convulsión en un paciente que recibe antiamiloides, hay que confirmar el tratamiento y hacer resonancia: las recomendaciones de uso apropiado indican no administrar tPA, por el riesgo de hemorragia grave. El paciente debe llevar una tarjeta de alerta.

6. Más allá del amiloide

Están en investigación anticuerpos y oligonucleótidos antitau, moduladores de la microglía y anticuerpos antiamiloide con lanzadera cerebral que buscan menos ARIA. Hasta ahora, varios enfoques no mostraron eficacia: un agonista de TREM2 (2024) y la semaglutida oral en los ensayos EVOKE y EVOKE+ (diciembre de 2025).

7. Intervenciones no farmacológicas

Estimulación cognitiva, actividad física, música, reminiscencia y actividades significativas aportan beneficios modestos en cognición, ánimo, comunicación y calidad de vida. No debe afirmarse de forma general que retrasen la progresión biológica.

El ensayo MIND (2023) no mostró beneficio cognitivo frente a una dieta control. Las intervenciones multidominio (FINGER, US POINTER) mostraron beneficios modestos en personas en riesgo y sin demencia: son prevención, no tratamiento del Alzheimer establecido.

8. Síntomas neuropsiquiátricos

Primero comprender, después tratar (método DICE): describir el síntoma, investigar causas (dolor, infección, estreñimiento, fármacos, sueño, ambiente), crear un plan no farmacológico y evaluar.

Síntoma	Opciones farmacológicas y comentarios
Agitación	Dextrometorfano/bupropión (aprobado por la FDA el 30 de abril de 2026, primer no antipsicótico); brexpiprazol (2023); citalopram con máximo de 20 mg en mayores de 60 años; risperidona por tiempo limitado
Depresión	Evidencia limitada: sertralina y mirtazapina no superaron al placebo en el ensayo HTA-SADD. Priorizar intervenciones psicosociales
Apatía	Metilfenidato en casos seleccionados
Psicosis	Risperidona o aripiprazol a dosis mínima y por tiempo limitado, con intento de retiro; evitar haloperidol salvo urgencia; evitar antipsicóticos típicos si se sospechan cuerpos de Lewy
Sueño	Suvorexant; trazodona a dosis bajas. La melatonina no mostró beneficio
Evitar	Benzodiazepinas y fármacos anticolinérgicos

Todos los antipsicóticos aumentan la mortalidad en personas con demencia, incluido el brexpiprazol.

Mensaje final

El mejor tratamiento no es necesariamente el más novedoso, sino el que ofrece un balance favorable entre beneficio, riesgo y las necesidades de cada persona. La meta es preservar función y bienestar, no solo modificar una puntuación cognitiva.

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Referencias seleccionadas

• Jack CR Jr, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia. 2024. doi:10.1002/alz.13859
• Dubois B, et al. Alzheimer disease as a clinical-biological construct: an International Working Group recommendation. JAMA Neurol. 2024;81(12):1304. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
• van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
• Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023.
• Cummings J, et al. Lecanemab: appropriate use recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2023.
• Fortea J, et al. APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med. 2024.
• Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, Parrish TB, Mesulam MM. Trajectories of cholinergic pathways within the cerebral hemispheres of the human brain. Brain. 1998;121:2249-57.
• Bocti C, et al. A new visual rating scale to assess strategic white matter hyperintensities within cholinergic pathways in dementia. Stroke. 2005;36(10):2126-31.
• Barnes LL, et al. Trial of the MIND diet for prevention of cognitive decline in older persons. N Engl J Med. 2023.
• Kales HC, Gitlin LN, Lyketsos CG. Management of neuropsychiatric symptoms of dementia in clinical settings: recommendations from a multidisciplinary expert panel. J Am Geriatr Soc. 2014.
• Banerjee S, et al. Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (HTA-SADD): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011.
• Hampel H, et al. 2021; Knorz AL, Quante A. 2022; Wu y Fuh. J Chin Med Assoc. 2025. doi:10.1097/JCMA.0000000000001252

Autora: Dra. Lilliana Giraldo Tapias, MD, MSc, PhD(c), neuróloga vascular.
Contenido científico y revisión médica: Dra. Lilliana Giraldo Tapias.
Apoyo editorial: Claude (Anthropic), bajo supervisión y aprobación final de la autora.
Imagen destacada: ilustración conceptual generada con inteligencia artificial para fines educativos. Figuras: elaboración propia.

Contenido dirigido a profesionales de la salud y residentes de neurología. No reemplaza las fichas técnicas ni los protocolos institucionales.